反复流鼻血 70 年，因意识错乱入院，是什么病？_视点
一位 73 岁高校退休男教师因神志不清、易激惹入院。医生初步诊断为肝性脑病，对症治疗后病情明显好转，但主诊医生并未止步于此。进一步检查发现其病史、用药史极为复杂，自儿童期即反复发作鼻出血，面部、嘴唇和躯干有微血管扩张，且罹患舒张性心力衰竭、肺动脉高压等。
抓住这一主线，医生最终做出正确诊断，解决困扰其家族数代人的疑问，尽管患者最终死于该病。
病例陈述
(资料图片)
一名患多种内科慢性疾病的 73 岁男性患者因意识错乱和易受激惹而入院。
在此次入院前 2 日，患者越来越虚弱，出现嗜睡、寒战以及腹泻等症状。该患者对其家属反应迟钝，容易发怒，并且出现意识错乱。他停止服用日常药物。入院当日，他喝了 500mL 液体。家属报告说，他处于「几近强直」状态；他无法起床，鼻出血反复发作，并报告其胸部与左上肢疼痛。他被送至本院急诊科。
该患者健康状况不佳，近期患非典型肺炎，并接受左氧氟沙星治疗。其既往病史包括糖尿病、心房颤动、冠状动脉疾病、舒张性心力衰竭以及肺动脉高压。在过去十年进行的心脏评估显示，患者有心包渗出性积液，但已自行消退；患者同时并发右心为主的心力衰竭（左心室射血分数 69%，肺动脉收缩压 61mmHg）。右侧心脏活检未能明确心力衰竭的病因。该患者自儿童期便反复发作鼻出血，而且近期加重。其他病史包括高脂血症、全血细胞减少、阻塞性睡眠呼吸暂停、胃食管反流与头痛；他可能有脑动静脉畸形病史，该疾患在 20 年前的影像学检查中发现；但在此次入院前 7 年，患者于本院接受磁共振成像（MRI）检查，未能证实该疾患。他曾接受过基底细胞癌切除术和阑尾切除术。
此次入院前 1 个月，该患者因急性意识错乱和水肿加重而收入本院。在那次住院期间，患者接受右上腹超声检查。
患者肝脏右下叶影像显示，门静脉右支和右肝静脉有交通，该影像与肝脏内部静脉-静脉畸形合并门腔静脉分流相一致（图 1）。
图 1：右上腹超声影像
肝脏右下叶影像（图A）显示，门静脉右支（箭）和肝右静脉（箭头）有交通。
患者被诊断为肝性脑病。在开始接受乳果糖与利福昔明治疗后，患者的意识错乱得到了改善。
在此次入院时，患者药物治疗包括华法林、美托洛尔、辛伐他汀、呋塞米、螺内酯、氯化钾、乳果糖、利福昔明、硫酸亚铁、格列吡嗪、二甲双胍、奥美拉唑；此外，由于患者参与了一项研究肺动脉高压治疗方法的临床试验，他的药物还包括西地那非或安慰剂。患者曾在服用阿奇霉素、兰索拉唑和美托拉宗后出现不良反应。他和妻子一起生活，曾经从事高等教育工作，现已退休。他不吸烟、不饮酒，也不使用违禁药物。父母在 70 多岁时去世，其父曾患心脏病，其母曾患卒中。其母亲和女儿均有鼻出血反复发作以及容易出血的病史。
在检查时，患者处于嗜睡状态，但很容易被声音刺激唤醒。他定向力正常，能够配合，注意力时好时坏，而且他不明白为什么会在医院。体温为 37.4℃，血压 141/61 mm Hg，脉搏 103 次/分，呼吸频率 28 次/分，在呼吸环境空气时，氧饱和度为 99%。患者的黏膜干燥，其鼻孔周围有干血迹。患者面部、口唇以及躯干部有多处毛细血管扩张病灶，并且胸部有压之不褪色的樱桃样血管瘤。心音不规律，第一心音和第二心音基本正常。双肺清。右上腹轻度压痛，没有反跳痛与肌卫。肠鸣音存在。患者没有腹胀，右侧肋缘下 2cm 可触及肝脏边缘。直肠内未触及肿物；粪便为棕色，可见少量血液。没有扑翼样震颤。下肢变暗，并有颜色变化；这些表现与慢性静脉功能不全一致。其余全身检查与神经系统检查均正常。
血总胆红素与直接胆红素、总蛋白、白蛋白、球蛋白、磷、镁、钙、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、淀粉酶、脂酶以及乳酸水平均正常。1 周前获得的维生素 B12 和叶酸水平也正常。其他实验室检测结果见表 1。尿液分析显示，尿液为黄色清亮液体，比重为 1.020，pH 为 5.5，尿潜血阳性；尿沉渣检查显示，每高倍镜视野有 0～2 个白细胞和 0～2 个红细胞，每低倍镜视野可见 20～100 个透明管型和 0～2 个颗粒管型，此外黏蛋白阳性。尿液毒素筛查为阴性。心电图检查提示心房颤动、频发室性期前收缩，Ⅱ 导联、Ⅲ 导联和 aVF 导联 ST 段至少压低 1 mm，V6 导联可见 ST 段下斜型压低 2 mm。
表 1：实验室数据
胸部 X 片显示持续性间质水肿，并且双肺下叶可见局灶性阴影；这些结果可能代表肺泡水肿合并肺炎或误吸。患者口服造影剂后行腹部计算机层析成像（CT），结果显示，升结肠至结肠肝曲水平出现非特异性肠壁积气，未见门静脉积气或其他炎症性改变。还可见胆石症、主动脉和肠系膜血管粥样硬化以及心脏增大（图 2）。
图 2：腹部 CT 扫描影像
患者静脉输注生理盐水、万古霉素、头孢吡肟，口服氯化钾，并收入本院。在他抵达住院病房时，利福昔明的剂量增加，停用华法林和呋塞米，恢复了乳果糖及其他门诊用药。在第二日清晨进行评估时，即患者就诊约 12 小时后，患者意识错乱有所缓解。
鉴别诊断
这名 73 岁男性患者病史较长，而且复杂；以意识错乱而就诊于本院。
导致意识错乱的原因有很多种，对于该例患者，缩小鉴别诊断范围的一种方法便是首先考虑引起意识错乱的常见原因，然后从患者病史、体格检查和初步实验室检查结果中寻找与这些病因相一致的结果。
除了考虑引起意识错乱的常见原因（如药物和感染）之外，从该例患者临床表现中，应考虑以下三个潜在的线索，从而缩小鉴别诊断的范围：推测由于血管畸形而导致肝性脑病的病史，自儿童期便反复发作鼻出血病史及鼻出血家族史，以及体格检查发现的毛细血管扩张。
01. 老年患者意识错乱的常见原因
药物相关精神状态变化是意识错乱的常见原因。该患者近期接受左氧氟沙星治疗；该药物是一种氟喹诺酮类抗生素，可引起意识错乱和精神状态变化，特别是老年人更是如此。然而，这不大可能是该例患者的诊断，原因在于，患者在完成了疗程后才开始出现意识错乱。
对于该患者，也应当考虑感染引起的广泛性脑炎。该患者 CT 显示结肠壁积气并有腹泻，而且近期有氟喹诺酮暴露史，因此有发生艰难梭菌感染导致结肠炎的风险。但是，白细胞计数正常，没有发热，这些特点不支持感染性结肠炎的诊断。虽然结肠壁积气需要进一步评估，但这是一个非特异性表现。尽管需要进一步检测以明确艰难梭菌导致结肠炎的可能性，但该例患者意识错乱的原因仍然较有可能是肝性脑病。
02. 肝性脑病
该患者的意识错乱是否由肝性脑病所导致？尽管他没有扑翼样震颤，但没有这一症状不能排除肝性脑病诊断。他有肝性脑病的病史，并且在接受乳果糖和利福昔明治疗后，相关症状有所改善；此次发病也是如此。他还有近期鼻出血。患者在鼻出血后常将血液吞咽下去，这可以解释该患者粪便潜血阳性。对于有肝性脑病倾向的患者，吞咽血液会导致蛋白质摄取增加，从而诱发急性脑病发作。
在该患者的病史中，一个罕见特征是肝性脑病；肝性脑病可归因于肝脏静脉-静脉畸形相关的门腔分流。如果重点考虑确诊的腹腔血管畸形、可疑的脑动静脉畸形、鼻出血反复发作和毛细血管扩张，可以看到该患者有广泛的、弥漫性血管异常。每个异常均可以视为随机病变，但不同部位出现多个异常病灶提示遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）。
03. 遗传性出血性毛细血管扩张症
该例患者是否患HHT？HHT 诊断标准被称为 Curaçao 标准，包括鼻出血反复发作、内脏动静脉畸形、多发毛细血管扩张以及一级亲属患 HHT。即使没有确切家族史，在四项标准中，该例患者符合其中三项标准，可以判定为诊断明确。HHT 基础诊断能够解释意识错乱以及病史中多方面表现。在 HHT 患者中，尽管肝细胞功能正常，但根据分流程度不同，患者仍可反复发作肝性脑病。此外，肺动脉高压、心力衰竭以及贫血均与 HHT 相关。
临床诊断
遗传性出血性毛细血管扩张症患者并发肝性脑病。
诊断性检查
当患者精神状态改善后，医生与他回顾了 HHT 诊断特点。该患者熟悉其家族史，补充了可靠的鼻出血家族史，除了他母亲和女儿之外，他的姊妹（一位）以及母亲家系中的外祖母、曾外祖母以及高外祖母均有鼻出血史。在这些家族成员中，除了一位成员外，所有成员均有临床显著的鼻出血以及无数毛细血管扩张。他的母亲在 71 岁时死于「卒中」。他和他的姊妹均有全血细胞减少症，症状类似于骨髓增生异常综合征。该症状不是 HHT 的诊断要点，但在患该综合征的其他患者中也观察到这一症状。
该患者鼻出血自儿童期便反复发作，症状与其女儿鼻出血症状相似；鼻出血量常常较大。毛细血管扩张的病变范围从点状到 2mm 不等，病灶位于指尖、手掌、腭部、结膜和下眼睑边缘。尽管患者颊部少量病变可见小分支，但所有病变均与较大的蜘蛛痣不同；蜘蛛痣常与肝功能衰竭相关。
没有任何单一临床特征可以确诊 HHT，而其数种临床表现又类似于其他多种全身性疾病，但 HHT 相关特征综合在一起便较为独特。该患者有明确的鼻出血个人史和家族史（包括两位一级亲属），同时有典型的毛细血管扩张，根据 Curaçao 标准，其 HHT 诊断确定无疑。
患者曾接受应用多基因临床分子基因检测，对涉及转化生长因子 β-骨形态发生蛋白信号传导途径的三个基因进行突变分析：ENG（也称为 HHT1），ACVRL1（以前称为 ALK1，也被称为 HHT2），和 SMAD4。当前的分子学基因检测还包括另外两种与 HHT 样表型相关基因（BMP9-GDF2 和 RASA1）的突变检测。SMAD4 突变与 HHT 幼年型息肉病相关；这是一种独特的基因型-表型。与此相反，其他主要的 HHT 基因（ENG 和 ACVRL1）缺乏能够进行确定性临床鉴别的独特表型特征。
然而，人们认识到数种有用的其他相关性。例如，与 ACVRL1 突变相比，ENG 突变与肺部或脑部动静脉畸形发生率升高有关。与 ENG 基因突变相比，ACVRL1 突变则与下列临床病变发生率升高有关：鼻出血、肝脏动静脉畸形、没有分流的肺动脉高压、症状出现较晚，以及脊柱动静脉畸形。对于携带任何一种上述基因突变的患者，毛细血管扩张发生率都很高；对于年龄≥40 岁的患者，100% 会出现毛细血管扩张。在 ENG 和 ACVRL1 基因中，新基因突变较为罕见。
结果显示该患者是杂合子，其 ACVRKL1 基因在-1 位上的一个碱基发生了置换突变：c.314(−1)G→A。在 HHT 基因突变数据库中，此前未见此基因突变引发疾病的报告，但人们注意到，该剪接位点附近的其他基因突变属于疾病相关等位基因。由于在该患者及其家属中观察到的表型与 HHT 完全一致，因此医生认为此基因突变是致病原因。先证者（该患者）和他的诊断确定了高危亲属的家族性基因突变；该基因突变又可能用于产前诊断以及胚胎植入前诊断。这种以家庭为中心的方法比临床重复筛查更具成本效益。
HHT 的特征是动静脉畸形和毛细血管扩张（即特别微小的皮肤动静脉畸形）；病变因血管生成障碍所致。这些病理生理特征促使人们在涉及下列患者的临床试验中静脉使用贝伐珠单抗：严重肝脏血管畸形患者和心排血量较高的患者。鼻出血的治疗方法包括鼻腔卫生、手术消融鼻毛细血管扩张，以及数种口服和局部药物治疗；所有这些方法均无法达到治愈效果。除静脉使用贝伐珠单抗外，有试验对贝伐珠单抗喷鼻和贝伐珠单抗鼻腔内注射治疗鼻出血进行了研究。
治疗和随访
患者除了接受基因检测之外，还接受了超声心动图检查（在注射盐水-气体混合液后）。超声心动图显示，左侧心腔内后期出现气泡，这一结果与肺内分流相一致。由于该患者反复发作鼻出血，在与患者及其家属讨论停用华法林的风险和获益之后，患者停用了华法林。
在接下来的 2 年中，患者在本院和另外一家医院的 HHT 中心接受监测；在 HHT 中心，医师推荐他接受 Young 手术以封闭鼻孔。手术后鼻出血症状大幅改善。该 HHT 中心还建议患者接受针对门肝静脉分流的 CT 血管造影检查，以判断封闭该血管分流能否获益。血管造影检查结果显示，无数的小静脉瘘包绕着主要的静脉瘘；此前的影像学检查未能发现这一征象。医师认为，封闭主要静脉瘘可能短期获益，但由于小静脉瘘会扩张，因此治疗获益将会迅速丧失。因此患者未尝试封闭静脉瘘。
在接下来的数年中，该患者因食管和胃动静脉畸形导致的上消化道出血而多次入院治疗。他出现多种并发症，包括呼吸机相关肺炎、菌血症以及艰难梭菌感染。为治疗频发的上消化道出血，医生考虑了数种治疗方法，包括贝伐珠单抗和沙利度胺。因为患者合并心房颤动，而且不再接受华法林治疗，考虑到贝伐珠单抗有促凝血作用，因此患者未尝试贝伐珠单抗治疗。由于患者家属担忧沙利度胺的潜在副作用，患者也未接受沙利度胺治疗。
在多次住院治疗期间，该患者与姑息治疗团队讨论了治疗目标，特别讨论了他由于频繁住院而导致的生活质量下降问题。在他最后一次住院期间，他选择转至一家临终关怀医院；他在出院 1 周后在该临终关怀医院死亡。患者接受了尸体解剖。
病例讨论
肝脏大体标本检查显示，肝脏切面呈结节状（图 3A）。组织学检查显示，肝脏呈弥漫性结节状再生性增生，同时可见多发血管畸形；这些组织学病变特征包括增大扩张的血管腔隙、小血管数量增多，以及血管周围、肝窦和汇管区纤维化（图 3B、图 3C和图 3D）。在胃、食管以及肺部可发现局灶性血管畸形（图 3E、图 3F和图 3G）。患者胃内有 970mL 部分凝结的血液，小肠和大肠中均有血液；这些结果提示患者发生了致死性胃肠道出血。HHT 导致的猝死通常源于脑出血、肺出血或胃肠道出血。
图 3：尸检标本
患者心脏增大（重 900g；与该患者身高相似男性的正常范围是 256～510g），双侧心室肥厚与扩张，双侧心房扩张，而且左心耳内可见血栓（图 3H）。心脏变化与高心排血量性心力衰竭相一致；此种心力衰竭系由通过动静脉畸形的分流所致。在尸体解剖时，对于因 HHT 而发生心力衰竭的患者，其心脏常增大，心室肥厚并扩张。
解剖学诊断
与遗传性出血性毛细血管扩张症相一致的肝脏、胃、食管和肺部血管畸形，并发消化道大出血。
信息来源：NEJM医学前沿
参考文献：
Fogerty RL, Greenwald JL, McDermott S, Lin AE, Stone JR. Case 7-2017. A 73-year-old man with confusion and recurrent epistaxis. N Engl J Med 2017;376:972-80.
